FMF קדחת ים תיכונית

FMF קדחת ים תיכונית

קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) ומחלות אוטואינפלמטוריות אחרות

ד"ר אילן בן-צבי (מחלקה פנימית ו' והיחידה לריאומטולוגיה, בית החולים שיבא, תל-השומר)

קדחת ים תיכונית משפחתית  (Familial Mediterranean Fever – FMF)

קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) היא מחלה גנטית, המתאפיינת באופן קלאסי בהתקפי דלקת,  בקרומים של חללי הגוף, כגון קרום חלל הבטן (ההתקף הנפוץ ביותר), קרום הריאה, או המפרקים. לרוב, ההתקף מתחיל ללא אירוע-הדק (טריגר) מקדים, מלווה בעליית חום הגוף וכאב מקומי באיבר המעורב, נמשך כ-3-2 ימים וחולף באופן ספונטני. בזמן ההתקף, מדדי הדלקת בדם מוגברים (שקיעת דם, CRP, פיברינוגן), אולם נמצא, שבחלק מן החולים, מדדי הדלקת מוגברים גם בין ההתקפים, כעדות לדלקת תת-קלינית מתמשכת. בין ההתקפים, החולים על פי רוב אינם סובלים מתסמינים. המחלה מופיעה בדרך כלל בגיל צעיר (ילדות או גיל ההתבגרות), אך באופן נדיר היא יכולה להופיע לראשונה גם מעל גיל 40.

הגן הגורם ל- FMF זוהה לראשונה בשנת 1997 על כרומוזום 16 ונקרא MEditerranean FeVer (MEFV). נמצא, שגן ה-MEFV מייצר חלבון בשם פירין. כאשר יש פגם בגן זה,  נוצר חלבון פירין פגום, הגורם לשחרור לא מבוקר של הציטוקין (חלבון המופרש באמצעות תאים במערכת החיסון)  IL-1β,  המביא בסופו של דבר להפעלה של תאי דלקת.

עמילואידוזיס

הסיבוך הקשה ביותר של FMF הוא התפתחותה של מחלת העמילואידוזיס, הנגרמת משקיעת חלבון העמילואיד (הנקרא Serum amyloid -SAA) ברקמות שונות. רמתו של חלבון זה עולה מאוד בדם, בזמן התקפי המחלה, אך לרוב חוזרת לטווח התקין לאחר ההתקף. בחלק קטן מן החולים, רמתו של החלבון נשארת גבוהה גם בזמן ההפוגה בין ההתקפים, עקב דלקת כרונית. עמילואידוזיס כתוצאה מ-FMF עלול לערב כמעט כל איבר, כולל: כליות, יותרת הכיליה, מעי, טחול, ריאות ואשכים. התוצאה הקלינית הראשונה והמשמעותית ביותר של עמילואידוזיס היא פגיעה כילייתית, שבאה לידי ביטוי כתסמונת נפרוטית (איבוד חלבון בכמות גדולה בשתן ), ובשלב מתקדם, אף אי ספיקת כליות. לפני תחילת עידן הטיפול בקולכיצין, השכיחות של עמילואידוזיס הייתה גבוהה מאוד בקרב חולי ה-FMF, אך הודות לטיפול, שכיחות העמילואידוזיס בחולי ה-FMF   פחתה מאוד ב-30 השנים האחרונות. כיום אפשר לבצע בדיקה של רמת מדדי דלקת בדם (שקיעת דם, חלבון  ,CRP או חלבוןSAA ) בין ההתקפים ולהסתייע בה בזיהוי החולים עם סיכון מוגבר להתפתחות של עמילואידוזיס.

קולכיצין

קולכיצין היא תרופת הבחירה למניעת התקפי הדלקת ב- FMF. זהו חומר טבעי, המופק מצמח הסתוונית (autumn crocus) ויש לו השפעות פרמקולוגיות מגוונות, אך מנגנון פעולתו במניעת התקפי FMF אינו ברור עד תומו. הקולכיצין נוגד דלקת באמצעות  השפעתו על התנועתיות וההתרבות של תאי הדלקת הלבנים מן הסוג נויטרופילים ובכך מונע את התפרצות התקפי הדלקת.

השימוש הראשון בקולכיצין כתרופה היה בטיפול בהתקף של מחלת השיגדון (גאוט) ובמניעתה, ובהמשך גם במניעת הסימפטומים של מחלת בכצ'ט. החל משנת 1973, קולכיצין ניתן גם למניעת התקפי FMF.  בהמשך נמצא, כי הטיפול בקולכיצין מונע גם את ההתפתחות של העמילואידוזיס בחולי FMF-אפקט שתיארו לראשונה חוקרים ישראלים.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של קולכיצין הן: שלשול, בחילה, הקאות וכאבי בטן. תופעות אלו מופיעות בכ-30%-20% מן החולים. התופעות מתחילות בדרך כלל  כמה שעות לאחר נטילת התרופה, ללא קשר למינון, או לצורת הלקיחה (דרך הפה או דרך הווריד). אצל חלק מן החולים, השלשול חולף תוך כדי הטיפול, אך חלק מהם ממשיכים לשלשל והם אינם יכולים לסבול את הטיפול. הפגיעה בפעילות המעי, הבאה לידי ביטוי בשלשול הכרוני, עלולה לגרום גם לתת-ספיגה של מזון. תופעות לוואי נדירות יותר של שימוש כרוני בקולכיצין כוללות: דיכוי מוח העצם, דלקת שרירים, עלייה באנזימי השריר (CPK), פגיעה בעצבים ההיקפיים (פולינוירופתיה), נשירת שיער, ועלייה באנזימי הכבד. הגורמים, המגבירים את הסיכון להרעלת קולכיצין, כוללים: אי ספיקת כליות כרונית, מחלת כבד, מיץ אשכוליות טבעי ופעולות גומלין עם תרופות, המורידות את פינוי הקולכיצין מהדם, כגון: אריטרומיצין, סימטידין וציקלוספורין. לכן, כאשר יש צורך בטיפול תרופתי נוסף בחולי FMF, הנוטלים קולכיצין בקביעות (כגון טיפול אנטיביוטי), יש חשיבות רבה להתאימו לפעולת הגומלין בין התרופות. יש לציין, כי טיפול בקולכיצין, במינון של עד 3 מ"ג ביום, נחשב בטוח באופן כללי.

הגישה הטיפולית בחולי FMF

בחולה, המאובחן כחולה FMF נהוג לראשונה להתחיל טיפול בקולכיצין, במינון של 1 מ"ג ביום (שני כדורים של 0.5 מ"ג). בילדים מתחת לגיל 5, המינון ההתחלתי המומלץ של קולכיצין הוא 0.5 מ"ג ביום. המנה יכולה להילקח פעם אחת ביום, בשלמותה, או מחולקת לאורך היום, לפי בחירת החולה. אם מינון זה מונע את ההתקפים לחלוטין, אפשר להמשיך בו בקביעות. בחולים, המגיבים על מינון מינימלי זה של הקולכיצין, רצוי לבצע לפחות בדיקה אחת של רמות חלבון SAA בדם, כדי  לוודא העדר דלקת כרונית תת-קלינית, העלולה להביא להתפתחות של עמילואידוזיס. אם מינון של 1 מ"ג ביום אינו מונע את ההתקפים לחלוטין, מומלץ להעלות את המינון בכדור אחד (0.5 מ"ג) ביום ולהעריך שנית את התגובה לאחר כמה חודשי טיפול. אפשר להמשיך להעלות את המינון עד למינון מקסימלי של 2 מ"ג ביום (ארבעה כדורים), בהתאם לתגובה.

חולים, שאינם מגיבים על טיפול בקולכיצין, במינון של 2 מ"ג ביום, נחשבים ל-non-responders. מצב זה לא נחקר דיו, אך אנו יודעים כיום, כי קולכיצין במינון זה מספק הגנה בפני התפתחות עמילואידוזיס, גם בחולים הממשיכים לסבול מהתקפים.  לכן מומלץ להמשיך בטיפול בקולכיצין, במינון זה לפחות, גם בחולים שהתקפיהם אינם נשלטים בצורה מספקת.

חולים שאינם מגיבים על קולכיצין (non-responders)  – הגדרה, סיבות וסיבוכים

כ – 10% מחולי ה-FMF אינם מגיבים בצורה מספקת על הטיפול בקולכיצין וממשיכים לסבול מהתקפים תכופים. לקטגוריה זו שייכים חולים הסובלים מהתקף אחד לפחות בחודש, למרות היענות טובה לטיפול בקולכיצין במינון של 2 מ"ג ביום לפחות. עקב המודעות ההולכת וגוברת למחלת ה-FMF, מאובחנים כיום יותר חולים עם דרגת מחלה קלה יחסית, ועקב כך שיעור החולים הלא-מגיבים על הקולכיצין מבין חולי ה-FMF הולך וקטן. הסיבות להעדר תגובה לקולכיצין אינן ברורות דיין ועדיין נלמדות. הסברים אפשריים כוללים: רמה נמוכה של קולכיצין בתאי מערכת החיסון, פגמים גנטיים במטבוליזם של הקולכיצין, ופגמים בספיגתו במעי ובפיזורו בגוף.

פרט לסבל הרב מהתקפים בלתי פוסקים של FMF, העמידות לקולכיצין עלולה לגרום לפגיעות חמורות נוספות, כגון התפתחות של עמילואידוזיס, הידבקויות בחלל הבטן, חוסר פוריות, ושינויים כרוניים במפרקים. יש לכן חשיבות מרובה לשליטה בהתקפים בחולים אלה.

הגישה הטיפולית בחולים שאינם מגיבים על הקולכיצין

האפשרויות הטיפוליות בחולים, שאינם מגיבים על הקולכיצין במינון הרגיל, לא נחקרו באופן מבוקר, והן מבוססות על תיאורי מקרים ופרסומים של סדרות בודדות של חולים. האפשרויות הטיפוליות כוללות:

  1. העלאת מינון הקולכיצין – מניסיוננו, כ- 25% מן החולים, שאינם מגיבים על קולכיצין במינון של 2 מ"ג ביום, יגיבו על העלאת מינון הקולכיצין ל- 2.5 – 3 מ"ג ביום (במינונים אלה מומלץ לחלק את המנה לשלוש פעמים ביום).
  2. הוספת טיפול בקולכיצין, במתן תוך ורידי, במינון של 1 מ"ג פעם בשבוע, כתוספת לטיפול הפומי הקבוע. מצאנו כי טיפול זה מוריד בכ-50% את שכיחות ההתקפים ואת חומרתם , ובחלק מן החולים אף גורם להפסקה מוחלטת של ההתקפים.
  3. טיפולים ביולוגיים בנוגדי הציטוקין TNF – לציטוקין זה חשיבות בתהליך הדלקתי ותרופות הנוגדות ציטוקין זה (כגון: Etanercept, Adalimumab, Infliximab) נמצאו יעילות בכמה תיאורי מקרים בחולי FMF, שאינם מגיבים על הקולכיצין.
  4. טיפולים ביולוגיים בנוגדי הציטוקין אינטרלוקין-1 – גם לציטוקין זה יש חשיבות רבה בתהליך הדלקתי הייחודי ב-FMF. יש דיווחים רבים על יעילותה של קבוצת תרופות אלו (Canakinumab, Rilonacept, Anakinra) בחולים עם FMF שאינם מגיבים על הקולכיצין. לאחרונה פורסמו  על ידי פרופ' השקס וחב' מהמרכז הרפואי שערי צדק מחקר מבוקר, שהדגים את יעילות הטיפול ברילונספט. מחקרים מבוקרים בחולים מבוגרים מתקיימים במרכזים רבים כעת, ותוצאותיהם טרם פורסמו.

חשוב לציין, כי מכל אפשרויות הטיפול לעיל, הקולכיצין במינון גבוה הוא הטיפול היחיד, שהוכח עד היום כמונע עמילואידוזיס בחולי FMF. לכן, נכון להיום, טיפול בתרופה אחרת צריך להינתן כתוספת לקולכיצין ולא במקומו.

מחלות אוטואינפלמטוריות אחרות

בעשור האחרון גוברת המודעות למחלות דלקתיות נדירות, שאינן FMF, הבאות לידי ביטוי בהתקפים חוזרים של חום גבוה, המלווה בתופעות נוספות (תפרחת עורית, כאבי מפרקים, כאבי בטן ועוד). ההתקפים במחלות אלו נמשכים בין כמה שעות לכמה ימים ולעתים אף כמה שבועות. קבוצת מחלות אלו מכונה "מחלות אוטואינפלמטוריות", מושג הקשור למחלות גנטיות הגורמות להתקפי חום ודלקת, ואשר FMF היא הנפוצה ביניהן.

המחלות העיקריות הנכללות בקבוצה זו הן: Cryopyrin Associated Periodic Syndrome (CAPS), Tumor Necrosis Factor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS) ו- Mevalonate Kinase Deficiency (MVK). מחלות אלו מתחילות לרוב בגיל צעיר ולעתים מיד לאחר הלידה והן באות לידי ביטוי בהתקפי חום, המלווה במיגוון סימפטומים נוספים, כגון: תפרחת אלרגית (אורטיקריה), דלקות מפרקים, כאבי בטן, כאבי ראש, דלקות עיניים ועוד, ובעלייה במדדי הדלקת בדם.

האבחנה של המחלות לעיל מתאחרת לעתים,  עקב היותן נדירות ופחות מוכרות, ולכן לעתים  היא נעשית רק בגילאים מתקדמים, ולא בילדות. האבחנה נעשית לרוב באמצעות בדיקה גנטית, והטיפולים העיקריים הם בתרופות הביולוגיות השונות, כגון נוגדי הציטוקין IL-1 ונוגדי TNF.

ניתן להשתמש בחצי המקלדת בכדי לנווט בין כפתורי הרכיב
",e=e.removeChild(e.firstChild)):"string"==typeof o.is?e=l.createElement(a,{is:o.is}):(e=l.createElement(a),"select"===a&&(l=e,o.multiple?l.multiple=!0:o.size&&(l.size=o.size))):e=l.createElementNS(e,a),e[Ni]=t,e[Pi]=o,Pl(e,t,!1,!1),t.stateNode=e,l=Ae(a,o),a){case"iframe":case"object":case"embed":Te("load",e),u=o;break;case"video":case"audio":for(u=0;u<$a.length;u++)Te($a[u],e);u=o;break;case"source":Te("error",e),u=o;break;case"img":case"image":case"link":Te("error",e),Te("load",e),u=o;break;case"form":Te("reset",e),Te("submit",e),u=o;break;case"details":Te("toggle",e),u=o;break;case"input":A(e,o),u=M(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"option":u=B(e,o);break;case"select":e._wrapperState={wasMultiple:!!o.multiple},u=Uo({},o,{value:void 0}),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"textarea":V(e,o),u=H(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;default:u=o}Me(a,u);var s=u;for(i in s)if(s.hasOwnProperty(i)){var c=s[i];"style"===i?ze(e,c):"dangerouslySetInnerHTML"===i?(c=c?c.__html:void 0,null!=c&&Aa(e,c)):"children"===i?"string"==typeof c?("textarea"!==a||""!==c)&&X(e,c):"number"==typeof c&&X(e,""+c):"suppressContentEditableWarning"!==i&&"suppressHydrationWarning"!==i&&"autoFocus"!==i&&(ea.hasOwnProperty(i)?null!=c&&Ie(n,i):null!=c&&x(e,i,c,l))}switch(a){case"input":L(e),j(e,o,!1);break;case"textarea":L(e),$(e);break;case"option":null!=o.value&&e.setAttribute("value",""+P(o.value));break;case"select":e.multiple=!!o.multiple,n=o.value,null!=n?q(e,!!o.multiple,n,!1):null!=o.defaultValue&&q(e,!!o.multiple,o.defaultValue,!0);break;default:"function"==typeof u.onClick&&(e.onclick=Fe)}Ve(a,o)&&(t.effectTag|=4)}null!==t.ref&&(t.effectTag|=128)}return null;case 6:if(e&&null!=t.stateNode)Ll(e,t,e.memoizedProps,o);else{if("string"!=typeof o&&null===t.stateNode)throw Error(r(166));n=yn(yu.current),yn(bu.current),Jn(t)?(n=t.stateNode,o=t.memoizedProps,n[Ni]=t,n.nodeValue!==o&&(t.effectTag|=4)):(n=(9===n.nodeType?n:n.ownerDocument).createTextNode(o),n[Ni]=t,t.stateNode=n)}return null;case 13:return zt(vu),o=t.memoizedState,0!==(64&t.effectTag)?(t.expirationTime=n,t):(n=null!==o,o=!1,null===e?void 0!==t.memoizedProps.fallback&&Jn(t):(a=e.memoizedState,o=null!==a,n||null===a||(a=e.child.sibling,null!==a&&(i=t.firstEffect,null!==i?(t.firstEffect=a,a.nextEffect=i):(t.firstEffect=t.lastEffect=a,a.nextEffect=null),a.effectTag=8))),n&&!o&&0!==(2&t.mode)&&(null===e&&!0!==t.memoizedProps.unstable_avoidThisFallback||0!==(1&vu.current)?rs===Qu&&(rs=Yu):(rs!==Qu&&rs!==Yu||(rs=Gu),0!==us&&null!==es&&(To(es,ns),Co(es,us)))),(n||o)&&(t.effectTag|=4),null);case 4:return wn(),Ol(t),null;case 10:return Zt(t),null;case 17:return It(t.type)&&Ft(),null;case 19:if(zt(vu),o=t.memoizedState,null===o)return null;if(a=0!==(64&t.effectTag),i=o.rendering,null===i){if(a)mr(o,!1);else if(rs!==Qu||null!==e&&0!==(64&e.effectTag))for(i=t.child;null!==i;){if(e=_n(i),null!==e){for(t.effectTag|=64,mr(o,!1),a=e.updateQueue,null!==a&&(t.updateQueue=a,t.effectTag|=4),null===o.lastEffect&&(t.firstEffect=null),t.lastEffect=o.lastEffect,o=t.child;null!==o;)a=o,i=n,a.effectTag&=2,a.nextEffect=null,a.firstEffect=null,a.lastEffect=null,e=a.alternate,null===e?(a.childExpirationTime=0,a.expirationTime=i,a.child=null,a.memoizedProps=null,a.memoizedState=null,a.updateQueue=null,a.dependencies=null):(a.childExpirationTime=e.childExpirationTime,a.expirationTime=e.expirationTime,a.child=e.child,a.memoizedProps=e.memoizedProps,a.memoizedState=e.memoizedState,a.updateQueue=e.updateQueue,i=e.dependencies,a.dependencies=null===i?null:{expirationTime:i.expirationTime,firstContext:i.firstContext,responders:i.responders}),o=o.sibling;return Mt(vu,1&vu.current|2),t.child}i=i.sibling}}else{if(!a)if(e=_n(i),null!==e){if(t.effectTag|=64,a=!0,n=e.updateQueue,null!==n&&(t.updateQueue=n,t.effectTag|=4),mr(o,!0),null===o.tail&&"hidden"===o.tailMode&&!i.alternate)return t=t.lastEffect=o.lastEffect,null!==t&&(t.nextEffect=null),null}else 2*ru()-o.renderingStartTime>o.tailExpiration&&1t)&&vs.set(e,t)))}}function Ur(e,t){e.expirationTimee?n:e,2>=e&&t!==e?0:e}function qr(e){if(0!==e.lastExpiredTime)e.callbackExpirationTime=1073741823,e.callbackPriority=99,e.callbackNode=$t(Vr.bind(null,e));else{var t=Br(e),n=e.callbackNode;if(0===t)null!==n&&(e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90);else{var r=Fr();if(1073741823===t?r=99:1===t||2===t?r=95:(r=10*(1073741821-t)-10*(1073741821-r),r=0>=r?99:250>=r?98:5250>=r?97:95),null!==n){var o=e.callbackPriority;if(e.callbackExpirationTime===t&&o>=r)return;n!==Yl&&Bl(n)}e.callbackExpirationTime=t,e.callbackPriority=r,t=1073741823===t?$t(Vr.bind(null,e)):Wt(r,Hr.bind(null,e),{timeout:10*(1073741821-t)-ru()}),e.callbackNode=t}}}function Hr(e,t){if(ks=0,t)return t=Fr(),No(e,t),qr(e),null;var n=Br(e);if(0!==n){if(t=e.callbackNode,(Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));if(lo(),e===es&&n===ns||Kr(e,n),null!==ts){var o=Ju;Ju|=Wu;for(var a=Yr();;)try{eo();break}catch(t){Xr(e,t)}if(Gt(),Ju=o,Bu.current=a,rs===Ku)throw t=os,Kr(e,n),To(e,n),qr(e),t;if(null===ts)switch(a=e.finishedWork=e.current.alternate,e.finishedExpirationTime=n,o=rs,es=null,o){case Qu:case Ku:throw Error(r(345));case Xu:No(e,2=n){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}}if(i=Br(e),0!==i&&i!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}e.timeoutHandle=Si(oo.bind(null,e),a);break}oo(e);break;case Gu:if(To(e,n),o=e.lastSuspendedTime,n===o&&(e.nextKnownPendingLevel=ro(a)),ss&&(a=e.lastPingedTime,0===a||a>=n)){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}if(a=Br(e),0!==a&&a!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}if(1073741823!==is?o=10*(1073741821-is)-ru():1073741823===as?o=0:(o=10*(1073741821-as)-5e3,a=ru(),n=10*(1073741821-n)-a,o=a-o,0>o&&(o=0),o=(120>o?120:480>o?480:1080>o?1080:1920>o?1920:3e3>o?3e3:4320>o?4320:1960*Uu(o/1960))-o,n=o?o=0:(a=0|l.busyDelayMs,i=ru()-(10*(1073741821-i)-(0|l.timeoutMs||5e3)),o=i<=a?0:a+o-i),10 component higher in the tree to provide a loading indicator or placeholder to display."+N(i))}rs!==Zu&&(rs=Xu),l=yr(l,i),f=a;do{switch(f.tag){case 3:u=l,f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var w=Ar(f,u,t);ln(f,w); break e;case 1:u=l;var E=f.type,k=f.stateNode;if(0===(64&f.effectTag)&&("function"==typeof E.getDerivedStateFromError||null!==k&&"function"==typeof k.componentDidCatch&&(null===ms||!ms.has(k)))){f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var _=Ir(f,u,t);ln(f,_);break e}}f=f.return}while(null!==f)}ts=no(ts)}catch(e){t=e;continue}break}}function Yr(){var e=Bu.current;return Bu.current=Cu,null===e?Cu:e}function Gr(e,t){eus&&(us=e)}function Jr(){for(;null!==ts;)ts=to(ts)}function eo(){for(;null!==ts&&!Gl();)ts=to(ts)}function to(e){var t=Fu(e.alternate,e,ns);return e.memoizedProps=e.pendingProps,null===t&&(t=no(e)),qu.current=null,t}function no(e){ts=e;do{var t=ts.alternate;if(e=ts.return,0===(2048&ts.effectTag)){if(t=br(t,ts,ns),1===ns||1!==ts.childExpirationTime){for(var n=0,r=ts.child;null!==r;){var o=r.expirationTime,a=r.childExpirationTime;o>n&&(n=o),a>n&&(n=a),r=r.sibling}ts.childExpirationTime=n}if(null!==t)return t;null!==e&&0===(2048&e.effectTag)&&(null===e.firstEffect&&(e.firstEffect=ts.firstEffect),null!==ts.lastEffect&&(null!==e.lastEffect&&(e.lastEffect.nextEffect=ts.firstEffect),e.lastEffect=ts.lastEffect),1e?t:e}function oo(e){var t=qt();return Vt(99,ao.bind(null,e,t)),null}function ao(e,t){do lo();while(null!==gs);if((Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));var n=e.finishedWork,o=e.finishedExpirationTime;if(null===n)return null;if(e.finishedWork=null,e.finishedExpirationTime=0,n===e.current)throw Error(r(177));e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90,e.nextKnownPendingLevel=0;var a=ro(n);if(e.firstPendingTime=a,o<=e.lastSuspendedTime?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:o<=e.firstSuspendedTime&&(e.firstSuspendedTime=o-1),o<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),o<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0),e===es&&(ts=es=null,ns=0),1u&&(c=u,u=l,l=c),c=Ue(w,l),f=Ue(w,u),c&&f&&(1!==k.rangeCount||k.anchorNode!==c.node||k.anchorOffset!==c.offset||k.focusNode!==f.node||k.focusOffset!==f.offset)&&(E=E.createRange(),E.setStart(c.node,c.offset),k.removeAllRanges(),l>u?(k.addRange(E),k.extend(f.node,f.offset)):(E.setEnd(f.node,f.offset),k.addRange(E)))))),E=[];for(k=w;k=k.parentNode;)1===k.nodeType&&E.push({element:k,left:k.scrollLeft,top:k.scrollTop});for("function"==typeof w.focus&&w.focus(),w=0;w=t&&e<=t}function To(e,t){var n=e.firstSuspendedTime,r=e.lastSuspendedTime;nt||0===n)&&(e.lastSuspendedTime=t),t<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),t<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0)}function Co(e,t){t>e.firstPendingTime&&(e.firstPendingTime=t);var n=e.firstSuspendedTime;0!==n&&(t>=n?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:t>=e.lastSuspendedTime&&(e.lastSuspendedTime=t+1),t>e.nextKnownPendingLevel&&(e.nextKnownPendingLevel=t))}function No(e,t){var n=e.lastExpiredTime;(0===n||n>t)&&(e.lastExpiredTime=t)}function Po(e,t,n,o){var a=t.current,i=Fr(),l=su.suspense;i=jr(i,a,l);e:if(n){n=n._reactInternalFiber;t:{if(J(n)!==n||1!==n.tag)throw Error(r(170));var u=n;do{switch(u.tag){case 3:u=u.stateNode.context;break t;case 1:if(It(u.type)){u=u.stateNode.__reactInternalMemoizedMergedChildContext;break t}}u=u.return}while(null!==u);throw Error(r(171))}if(1===n.tag){var s=n.type;if(It(s)){n=Dt(n,s,u);break e}}n=u}else n=Al;return null===t.context?t.context=n:t.pendingContext=n,t=on(i,l),t.payload={element:e},o=void 0===o?null:o,null!==o&&(t.callback=o),an(a,t),Dr(a,i),i}function Oo(e){if(e=e.current,!e.child)return null;switch(e.child.tag){case 5:return e.child.stateNode;default:return e.child.stateNode}}function Ro(e,t){e=e.memoizedState,null!==e&&null!==e.dehydrated&&e.retryTime