אוסטיאופורוזיס ומחלות מפרקים

אוסטיאופורוזיס ומחלות מפרקים

נכתב על ידי ד"ר איריס ורד, רופאה בכירה ומנהלת השירות למחלות עצם ומינרלים במכון האנדוקריני, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

 

אוסטיאופורוזיס ומחלות מפרקים הם מצבים שכיחים, העלולים לפגוע בשלד ולגרום סבל ונכות.
על אף שמדובר במצבים רפואיים שונים אפשר לזהות דמיון ביניהם והשפעות הדדיות בכמה מישורים.

 

תהליכי פירוק עצם ובנייתה מתקיימים בשלד, במהלך כל החיים. הפרת האיזון בין תהליכים אלה עלולה לגרום לאוסטיאופורוזיס שמאפייניה הם: ירידה במסת העצם, שינוים במיקרו-ארכיטקטורה של השלד, פגיעה בחוזק המכני וסיכון מוגבר לשברים, אף לאחר חבלות מזעריות.

אתרי השלד האופיינים לשברים האוסטיאופורוטיים הם: חוליות עמוד השדרה, צוואר הירך, אמה (סמוך לשורש כף היד), זרוע ואגן. השברים עלולים לגרום, בין השאר, לאיבוד גובה, לקשיים בתפקוד היומי, לקשיי ניידות, להפרעות נשימה ואף לתחלואה מוגברת ולתמותה. גורמי הסיכון העיקריים לשברים אוסטיאופורוטיים הם: גיל מתקדם, צפיפות עצם נמוכה, שבר קודם לאחר חבלה קלה בלבד, סיפור משפחתי של שברים (בעיקר, שבר צוואר הירך), עישון, צריכה מופרזת של אלכוהול, צריכת תרופות מסוימות כגון גלוקוקורטיקואדים (סטרואידים), דלקת מפרקים שיגרונתית, סכרת, ניידות מופחתת ונטייה לנפילות.

 

אבחון המחלה מתבסס על מדידת צפיפות העצם, או על זיהוי שבר אוסטיאופורוטי. שברי חוליות עמוד השדרה אינם גורמים בהכרח לתסמינים ברורים, ואפשר לזהותם בבדיקות דימות, כגון צילום רנטגן. הטיפול באוסטיאופורוזיס כולל תרופות, המקטינות את תהליכי פירוק העצם (ביספוספונאטים, דנוסומאב, רלוקסיפן, או סטרונציום), או מקדמות את בניית העצם (טריפרתייד).

אמצעים נוספים היכולים להועיל במחלה או במניעתה, הם: ויטמין D, צריכת סידן בכמות הולמת מתזונה ומתוספים, פעילות גופנית סדירה, הימנעות מעישון ומצריכה מופרזת של אלכוהול.

ההחלטה על מתן טיפול תרופתי מתבססת על הערכת הסיכון לשברים, על פי מדדי צפיפות העצם ושקלול גורמי הסיכון האחרים. מחלות מפרקים מונח כולל למצבים חולניים, על רקע ניווני או רקע דלקתי, המשפיעים על המפרקים ועל הרקמות הסמוכות אליהם. השכיחים ביותר הם אוסטיאוארתריטיס ודלקת מפרקים שיגרונתית.

 

אוסטיאוארתריטיס היא מחלת מפרקים ניוונית, התוקפת בדרך כלל מפרקים המועדים לשחיקה עקב העמסות תכופות: מפרקי הירכיים, ברכיים, גב תחתון וכפות ידיים. כריות הסחוס המפרקי נפגעות, המפרק מאבד מגמישותו, החיכוך במפרק גובר ומתפתחים סביבו זיזי עצם. המפרק הנגוע מתנפח וכואב. הטיפול במצב זה כולל תרופות נוגדות דלקת (שאינו ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים בדרך כלל), פיזיותרפיה, קיבוע המפרק או החלפתו.

 

הדמיון בין השמות אוסטיאוארתריטיס ואוסטיאופורוזיס הוא מקור לבלבול, אך אין קשר אמיתי בין המצבים. חולי אוסטיאופורוזיס אינם סובלים ממחלתם כל עוד לא אירעו שברים אוסטיאופורוטיים, בעוד חולי אוסטיאוארתריטיס סובלים לעתים מכאבים קשים וממושכים. יש חשיבות לאבחון הסיבה לכאבי גב באנשים, הלוקים בשני המצבים בו זמנית: שבר אוסטיאופורוטי בחוליה, שינויים ניווניים בעמוד השדרה או כל בעיה אחרת, לצורך התאמת טיפול הולם.

הן באוסטיאופורוזיס והן באוסטיאוארתריטיס מומלץ על פעילות גופנית סדירה הכוללת: חיזוק שרירים, שיפור היציבה וטווח תנועות, והימנעות מנשיאת משאות כבדים.

 

התרופות הניתנות באוסטיאוארתריטיס אינן מגבירות סיכון לשברים, וזאת בניגוד לחלק מהתרופות הניתנות בסוגי ארתריטיס אחרים. דלקת מפרקים שיגרונתית, ראומטואיד ארתריטיס היא מחלה אוטואימונית הפוגעת במפרקים שונים, בדרך כלל אצבעות הידיים, שורש כף היד, מרפקים, כתפיים, קרסוליים וכפות רגליים. ייתכנו גם תסמינים מחוץ למפרקים, כגון: עייפות, חום, ירידה במשקל, אנמיה ועוד.
התהליך הדלקתי מתחיל ברקמת הסינוביה המצפה את פנים המפרק ומתקדם להרס של המפרק.

לחולים במחלה זו יש סיכון מוגבר לאוסטיאופורוזיס, עקב כמה סיבות:
התהליך הדלקתי לכשעצמו מעודד איבוד עצם, הן מקומי סביב הפרק המודלק והן מרוחק בשאר השלד. הפגיעה בעצם נגרמת באמצעות חלבוני תקשורת שונים (ציטוקינים), המופרשים מהרקמה הדלקתית אל הסביבה ולמחזור הדם. ציטוקינים אלה מעודדים התמיינות של תאים הפעילים בפירוק עצם, והמדכאים את פעולת התאים בוני העצם.

הטיפול הקלאסי במחלה בגלוקוקורטיקואידים, כמו גם הניידות המופחתת של החולים מגבירים גם הם את פירוק העצם ופוגעים בתהליכי בניית העצם וכך גורמים לנזק קשה לאיכות העצם ולחוזק המכני שלה. הסיכון לשברים בחוליות עמוד שדרה ובצוואר הירך הוא כפול, לעומת בריאים באותו הגיל.

הטיפולים הביולוגיים הקיימים היום בדלקת מפרקים שיגרונתית מפחיתים את מידת השימוש בגלוקוקורטיקואידים, מאפשרים שליטה על התהליך הדלקתי וניוד מוקדם של החולים, וכך מקטינים את הסיכון לאוסטיאופורוזיס.

 

דלקת מפרקים מסוג דלקת חוליות מקשחת, אנקילוזינג ספונדיליטיס, נקשרה גם כן לסיכון מוגבר לשברים אוסטיאופורוטיים.
התהליך הדלקתי מתחיל בנקודות העיגון של גידים ושל רצועות אל העצם. הדלקת מתקדמת אל רקמת הסינוביה במפרק הסמוך וגורמת להתגרמות סביב המפרק הפגוע. כאשר התהליך מתרחש במפרקי החוליות, הוא גורם להקשחה של עמוד השדרה ול”נעילה” של בית החזה.

על אף יצירת עצם חדשה סביב המפרקים, מוצאים לעתים קרובות צפיפות עצם נמוכה אצל הלוקים במחלה, ונוטים לייחס זאת לתנועתיות המופחתת הנובעת מהקשחת המפרקים, או לתהליך הדלקתי עצמו. נוסף על כך, הקשחת עמוד השדרה מפחיתה את היכולת לספוג זעזועים ומגבירה במיוחד את הסיכון לשברים.

נמצא כי שברי חוליות שכיחים פי שלושה או אף יותר בחולי אנקילוזינג ספונדיליטיס, בהשוואה לבני גילם. לשבר של חוליה יש משמעות חמורה במיוחד במחלה זו, מכיוון שעלולה להיגרם פגיעה נוספת בנפח בית החזה וקיפוח רב יותר של תפקוד הריאות.

 

הקשרים נוספים:
שימוש בתכשירים מעכבי משאבת פרוטונים דוגמת לוסק ודומיו, לשם הפחתת הפרשת חומצת קיבה נפוץ אצל חולים בדלקות מפרקים, הנוטים לצרבות ולכאבי בטן עקב נטילת תרופות נוגדות דלקת. תכשירים אלה חשודים בהגברת הסיכון לשברי ירך.

חולים במחלות מפרקים נזקקים לעתים לעזרי הליכה, כגון מקל או הליכון. שבר בשורש כף היד מקשה על השימוש בעזרים אלה במשך תקופה משמעותית.

לא כל תכשיר המקובל לטיפול באוסטיאופורוזיס מתאים בהכרח גם לאוסטיאופורוזיס על רקע דלקת מפרקים: תכשירים מסוימים (רלוקסיפן, סטרונציום) עלולים להגביר את הסיכון ליצירת קרישי דם, ולכן אינם מתאימים לחולים הנמצאים בסיכון גבוה לתופעה, אם עקב נטייה לקרישיות יתר, כחלק ממכלול תופעות אוטואימוניות, או עקב ניידות מופחתת.

חלק מן התרופות לאוסטיאופורוזיס (רלוקסיפן, דנוסומאב, סטרונציום) לא נחקרו באשר למידת יעילותן לאוסטיאופורוזיס משנית לטיפול בגלוקוקורטיקואידים, ואינן מותוות לכך.

אין מידע על בטיחות הטיפול הביולוגי באוסטיאופורוזיס עם דנוסומאב בחולי ארתריטיס שכבר מטופלים בתכשיר ביולוגי אחר.

תופעות הלוואי של חלק מן התרופות לאוסטיאופורוזיס (ביספוספונאטים, דנוסומאב, טריפרתייד) כוללות גם כאבי שלד ומפרקים.

נתונים ראשוניים מרמזים על השפעה חיובית של סטרונציום על אוסטיאואתריטיס של הברך, אך התכשיר אינו רשום להתוויה זו, אלא לאוסטיאופורוזיס בלבד.

 

לסיכום
חולים במחלות מפרקים דלקתיות עלולים להיות בסיכון מוגבר לאוסטיאופורוזיס, אם עקב מחלתם, או עקב טיפול בתכשירים הגורמים לנזק לעצם. מומלץ לעבור הערכה על מידת הסיכון לשברים, לנקוט באמצעים לא-תרופתיים המקובלים לשמירה על בריאות השלד, ולשקול טיפול תרופתי לשם מניעת נזק לעצם והקטנת הסיכון לשברים.

 

ניתן להשתמש בחצי המקלדת בכדי לנווט בין כפתורי הרכיב
",e=e.removeChild(e.firstChild)):"string"==typeof o.is?e=l.createElement(a,{is:o.is}):(e=l.createElement(a),"select"===a&&(l=e,o.multiple?l.multiple=!0:o.size&&(l.size=o.size))):e=l.createElementNS(e,a),e[Ni]=t,e[Pi]=o,Pl(e,t,!1,!1),t.stateNode=e,l=Ae(a,o),a){case"iframe":case"object":case"embed":Te("load",e),u=o;break;case"video":case"audio":for(u=0;u<$a.length;u++)Te($a[u],e);u=o;break;case"source":Te("error",e),u=o;break;case"img":case"image":case"link":Te("error",e),Te("load",e),u=o;break;case"form":Te("reset",e),Te("submit",e),u=o;break;case"details":Te("toggle",e),u=o;break;case"input":A(e,o),u=M(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"option":u=B(e,o);break;case"select":e._wrapperState={wasMultiple:!!o.multiple},u=Uo({},o,{value:void 0}),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"textarea":V(e,o),u=H(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;default:u=o}Me(a,u);var s=u;for(i in s)if(s.hasOwnProperty(i)){var c=s[i];"style"===i?ze(e,c):"dangerouslySetInnerHTML"===i?(c=c?c.__html:void 0,null!=c&&Aa(e,c)):"children"===i?"string"==typeof c?("textarea"!==a||""!==c)&&X(e,c):"number"==typeof c&&X(e,""+c):"suppressContentEditableWarning"!==i&&"suppressHydrationWarning"!==i&&"autoFocus"!==i&&(ea.hasOwnProperty(i)?null!=c&&Ie(n,i):null!=c&&x(e,i,c,l))}switch(a){case"input":L(e),j(e,o,!1);break;case"textarea":L(e),$(e);break;case"option":null!=o.value&&e.setAttribute("value",""+P(o.value));break;case"select":e.multiple=!!o.multiple,n=o.value,null!=n?q(e,!!o.multiple,n,!1):null!=o.defaultValue&&q(e,!!o.multiple,o.defaultValue,!0);break;default:"function"==typeof u.onClick&&(e.onclick=Fe)}Ve(a,o)&&(t.effectTag|=4)}null!==t.ref&&(t.effectTag|=128)}return null;case 6:if(e&&null!=t.stateNode)Ll(e,t,e.memoizedProps,o);else{if("string"!=typeof o&&null===t.stateNode)throw Error(r(166));n=yn(yu.current),yn(bu.current),Jn(t)?(n=t.stateNode,o=t.memoizedProps,n[Ni]=t,n.nodeValue!==o&&(t.effectTag|=4)):(n=(9===n.nodeType?n:n.ownerDocument).createTextNode(o),n[Ni]=t,t.stateNode=n)}return null;case 13:return zt(vu),o=t.memoizedState,0!==(64&t.effectTag)?(t.expirationTime=n,t):(n=null!==o,o=!1,null===e?void 0!==t.memoizedProps.fallback&&Jn(t):(a=e.memoizedState,o=null!==a,n||null===a||(a=e.child.sibling,null!==a&&(i=t.firstEffect,null!==i?(t.firstEffect=a,a.nextEffect=i):(t.firstEffect=t.lastEffect=a,a.nextEffect=null),a.effectTag=8))),n&&!o&&0!==(2&t.mode)&&(null===e&&!0!==t.memoizedProps.unstable_avoidThisFallback||0!==(1&vu.current)?rs===Qu&&(rs=Yu):(rs!==Qu&&rs!==Yu||(rs=Gu),0!==us&&null!==es&&(To(es,ns),Co(es,us)))),(n||o)&&(t.effectTag|=4),null);case 4:return wn(),Ol(t),null;case 10:return Zt(t),null;case 17:return It(t.type)&&Ft(),null;case 19:if(zt(vu),o=t.memoizedState,null===o)return null;if(a=0!==(64&t.effectTag),i=o.rendering,null===i){if(a)mr(o,!1);else if(rs!==Qu||null!==e&&0!==(64&e.effectTag))for(i=t.child;null!==i;){if(e=_n(i),null!==e){for(t.effectTag|=64,mr(o,!1),a=e.updateQueue,null!==a&&(t.updateQueue=a,t.effectTag|=4),null===o.lastEffect&&(t.firstEffect=null),t.lastEffect=o.lastEffect,o=t.child;null!==o;)a=o,i=n,a.effectTag&=2,a.nextEffect=null,a.firstEffect=null,a.lastEffect=null,e=a.alternate,null===e?(a.childExpirationTime=0,a.expirationTime=i,a.child=null,a.memoizedProps=null,a.memoizedState=null,a.updateQueue=null,a.dependencies=null):(a.childExpirationTime=e.childExpirationTime,a.expirationTime=e.expirationTime,a.child=e.child,a.memoizedProps=e.memoizedProps,a.memoizedState=e.memoizedState,a.updateQueue=e.updateQueue,i=e.dependencies,a.dependencies=null===i?null:{expirationTime:i.expirationTime,firstContext:i.firstContext,responders:i.responders}),o=o.sibling;return Mt(vu,1&vu.current|2),t.child}i=i.sibling}}else{if(!a)if(e=_n(i),null!==e){if(t.effectTag|=64,a=!0,n=e.updateQueue,null!==n&&(t.updateQueue=n,t.effectTag|=4),mr(o,!0),null===o.tail&&"hidden"===o.tailMode&&!i.alternate)return t=t.lastEffect=o.lastEffect,null!==t&&(t.nextEffect=null),null}else 2*ru()-o.renderingStartTime>o.tailExpiration&&1t)&&vs.set(e,t)))}}function Ur(e,t){e.expirationTimee?n:e,2>=e&&t!==e?0:e}function qr(e){if(0!==e.lastExpiredTime)e.callbackExpirationTime=1073741823,e.callbackPriority=99,e.callbackNode=$t(Vr.bind(null,e));else{var t=Br(e),n=e.callbackNode;if(0===t)null!==n&&(e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90);else{var r=Fr();if(1073741823===t?r=99:1===t||2===t?r=95:(r=10*(1073741821-t)-10*(1073741821-r),r=0>=r?99:250>=r?98:5250>=r?97:95),null!==n){var o=e.callbackPriority;if(e.callbackExpirationTime===t&&o>=r)return;n!==Yl&&Bl(n)}e.callbackExpirationTime=t,e.callbackPriority=r,t=1073741823===t?$t(Vr.bind(null,e)):Wt(r,Hr.bind(null,e),{timeout:10*(1073741821-t)-ru()}),e.callbackNode=t}}}function Hr(e,t){if(ks=0,t)return t=Fr(),No(e,t),qr(e),null;var n=Br(e);if(0!==n){if(t=e.callbackNode,(Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));if(lo(),e===es&&n===ns||Kr(e,n),null!==ts){var o=Ju;Ju|=Wu;for(var a=Yr();;)try{eo();break}catch(t){Xr(e,t)}if(Gt(),Ju=o,Bu.current=a,rs===Ku)throw t=os,Kr(e,n),To(e,n),qr(e),t;if(null===ts)switch(a=e.finishedWork=e.current.alternate,e.finishedExpirationTime=n,o=rs,es=null,o){case Qu:case Ku:throw Error(r(345));case Xu:No(e,2=n){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}}if(i=Br(e),0!==i&&i!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}e.timeoutHandle=Si(oo.bind(null,e),a);break}oo(e);break;case Gu:if(To(e,n),o=e.lastSuspendedTime,n===o&&(e.nextKnownPendingLevel=ro(a)),ss&&(a=e.lastPingedTime,0===a||a>=n)){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}if(a=Br(e),0!==a&&a!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}if(1073741823!==is?o=10*(1073741821-is)-ru():1073741823===as?o=0:(o=10*(1073741821-as)-5e3,a=ru(),n=10*(1073741821-n)-a,o=a-o,0>o&&(o=0),o=(120>o?120:480>o?480:1080>o?1080:1920>o?1920:3e3>o?3e3:4320>o?4320:1960*Uu(o/1960))-o,n=o?o=0:(a=0|l.busyDelayMs,i=ru()-(10*(1073741821-i)-(0|l.timeoutMs||5e3)),o=i<=a?0:a+o-i),10 component higher in the tree to provide a loading indicator or placeholder to display."+N(i))}rs!==Zu&&(rs=Xu),l=yr(l,i),f=a;do{switch(f.tag){case 3:u=l,f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var w=Ar(f,u,t);ln(f,w); break e;case 1:u=l;var E=f.type,k=f.stateNode;if(0===(64&f.effectTag)&&("function"==typeof E.getDerivedStateFromError||null!==k&&"function"==typeof k.componentDidCatch&&(null===ms||!ms.has(k)))){f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var _=Ir(f,u,t);ln(f,_);break e}}f=f.return}while(null!==f)}ts=no(ts)}catch(e){t=e;continue}break}}function Yr(){var e=Bu.current;return Bu.current=Cu,null===e?Cu:e}function Gr(e,t){eus&&(us=e)}function Jr(){for(;null!==ts;)ts=to(ts)}function eo(){for(;null!==ts&&!Gl();)ts=to(ts)}function to(e){var t=Fu(e.alternate,e,ns);return e.memoizedProps=e.pendingProps,null===t&&(t=no(e)),qu.current=null,t}function no(e){ts=e;do{var t=ts.alternate;if(e=ts.return,0===(2048&ts.effectTag)){if(t=br(t,ts,ns),1===ns||1!==ts.childExpirationTime){for(var n=0,r=ts.child;null!==r;){var o=r.expirationTime,a=r.childExpirationTime;o>n&&(n=o),a>n&&(n=a),r=r.sibling}ts.childExpirationTime=n}if(null!==t)return t;null!==e&&0===(2048&e.effectTag)&&(null===e.firstEffect&&(e.firstEffect=ts.firstEffect),null!==ts.lastEffect&&(null!==e.lastEffect&&(e.lastEffect.nextEffect=ts.firstEffect),e.lastEffect=ts.lastEffect),1e?t:e}function oo(e){var t=qt();return Vt(99,ao.bind(null,e,t)),null}function ao(e,t){do lo();while(null!==gs);if((Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));var n=e.finishedWork,o=e.finishedExpirationTime;if(null===n)return null;if(e.finishedWork=null,e.finishedExpirationTime=0,n===e.current)throw Error(r(177));e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90,e.nextKnownPendingLevel=0;var a=ro(n);if(e.firstPendingTime=a,o<=e.lastSuspendedTime?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:o<=e.firstSuspendedTime&&(e.firstSuspendedTime=o-1),o<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),o<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0),e===es&&(ts=es=null,ns=0),1u&&(c=u,u=l,l=c),c=Ue(w,l),f=Ue(w,u),c&&f&&(1!==k.rangeCount||k.anchorNode!==c.node||k.anchorOffset!==c.offset||k.focusNode!==f.node||k.focusOffset!==f.offset)&&(E=E.createRange(),E.setStart(c.node,c.offset),k.removeAllRanges(),l>u?(k.addRange(E),k.extend(f.node,f.offset)):(E.setEnd(f.node,f.offset),k.addRange(E)))))),E=[];for(k=w;k=k.parentNode;)1===k.nodeType&&E.push({element:k,left:k.scrollLeft,top:k.scrollTop});for("function"==typeof w.focus&&w.focus(),w=0;w=t&&e<=t}function To(e,t){var n=e.firstSuspendedTime,r=e.lastSuspendedTime;nt||0===n)&&(e.lastSuspendedTime=t),t<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),t<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0)}function Co(e,t){t>e.firstPendingTime&&(e.firstPendingTime=t);var n=e.firstSuspendedTime;0!==n&&(t>=n?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:t>=e.lastSuspendedTime&&(e.lastSuspendedTime=t+1),t>e.nextKnownPendingLevel&&(e.nextKnownPendingLevel=t))}function No(e,t){var n=e.lastExpiredTime;(0===n||n>t)&&(e.lastExpiredTime=t)}function Po(e,t,n,o){var a=t.current,i=Fr(),l=su.suspense;i=jr(i,a,l);e:if(n){n=n._reactInternalFiber;t:{if(J(n)!==n||1!==n.tag)throw Error(r(170));var u=n;do{switch(u.tag){case 3:u=u.stateNode.context;break t;case 1:if(It(u.type)){u=u.stateNode.__reactInternalMemoizedMergedChildContext;break t}}u=u.return}while(null!==u);throw Error(r(171))}if(1===n.tag){var s=n.type;if(It(s)){n=Dt(n,s,u);break e}}n=u}else n=Al;return null===t.context?t.context=n:t.pendingContext=n,t=on(i,l),t.payload={element:e},o=void 0===o?null:o,null!==o&&(t.callback=o),an(a,t),Dr(a,i),i}function Oo(e){if(e=e.current,!e.child)return null;switch(e.child.tag){case 5:return e.child.stateNode;default:return e.child.stateNode}}function Ro(e,t){e=e.memoizedState,null!==e&&null!==e.dehydrated&&e.retryTime